Krebs ist eine schwere Krankheit, die durch unkontrollierte, exponentielle Zellvermehrung entsteht, die Organe stört und schädigt. Diese Krankheit gilt als eines der größten Probleme im Gesundheitswesen und in der Medizin. Die häufigsten Krebstherapien sind Chemotherapie, Operation und Strahlentherapie. Verschiedene Krebsbehandlungsmethoden haben eine Vielzahl von Nebenwirkungen. Konventionelle Therapieansätze haben nachweislich eine Reihe von negativen Nebenwirkungen, geringe Spezifität und Sensitivität, kleine therapeutische Fenster und in jüngster Zeit die Bildung von Tumorzellen, die gegen solche Behandlungen resistent sind. Bakterien sind eine Klasse prokaryotischer Mikroorganismen, die für die Behandlung von Krebs äußerst vielversprechend sind. Derzeit sind Wissenschaftler daran interessiert, Mikroben zur Heilung von Krebs einzusetzen.
Bakterien sind vielversprechende Kandidaten und lebende Mikromedikamente für die Krebstherapie, da sie durch genetische Modifikationen in ein nicht pathogenes Milieu umgewandelt werden können, einzigartige Virulenzfaktoren besitzen (die als Waffen gegen Tumore eingesetzt werden können), sich in Geweben vermehren können und ihre Population durch die Gabe von Antibiotika kontrolliert werden kann. Die größten Hindernisse für die Anwendung bakterieller Ansätze zur Krebsbehandlung sind jedoch ihre potenziellen zytotoxischen Effekte, ihre Unfähigkeit, bösartige Zellen vollständig zu lysieren, und die Möglichkeit von Genomveränderungen. Derzeit untersuchen und entwickeln Forscher brandneue Behandlungspläne für Krebs. Um die besten alternativen Therapien auszuwählen und sie in der Krebsbehandlung einzusetzen, sind jedoch sorgfältige Analysen und Änderungen dieser Ansätze erforderlich.
Als Folge davon wurden in letzter Zeit innovative Therapieformen wie Immuntherapie, Stammzellentherapie, Hormontherapie und Immuntherapie auf Basis dendritischer Zellen in die Praxis umgesetzt. Chemotherapie, eine bewährte Methode zur Behandlung von Krebserkrankungen, kann in Verbindung mit anderen multimodalen Therapien nützlich sein. Bei einigen Patienten kann sie jedoch auch zur Entwicklung multiresistenter (MDR) maligner Zellen und Metastasen führen. Daher besteht ein enormer Bedarf an modernen Krebsbehandlungsstrategien und -therapeutika, die wirksamer sind und weniger Nebenwirkungen haben.
Der Markt für Krebsimmuntherapien wird im Prognosezeitraum von 2022 bis 2029 voraussichtlich ein Marktwachstum von 13,5 % verzeichnen. Der Bericht von Data Bridge Market Research zum Markt für Krebsimmuntherapien bietet Analysen und Erkenntnisse zu den verschiedenen Faktoren, die im Prognosezeitraum voraussichtlich vorherrschen werden, und gibt Aufschluss über ihre Auswirkungen auf das Marktwachstum. Der weltweite Anstieg der Prävalenz von Herzerkrankungen beschleunigt das Wachstum des Marktes für Krebsimmuntherapien.
Weitere Informationen zur Studie finden Sie unter: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-cancer-immunotherapy-market
Das Konzept
Seit einem Jahrhundert ist bekannt, dass Bakterien Krebs behandeln können. Lebende, abgeschwächte oder genetisch veränderte obligatorische oder fakultative anaerobe Bakterienarten haben die angeborene Fähigkeit, Tumore zu besiedeln und sich gezielt in den Tumoren zu vermehren, wodurch die Bildung bösartiger Zellen verhindert wird. Seit Hunderten von Jahren wird die spontane Tumorregression mit einer mikrobiellen Infektion in Verbindung gebracht, was das Interesse an der Verwendung von Bakterien als Krebsbehandlung geweckt hat. Der Knochensarkomchirurg Dr. William B. Coley (1862–1936) war ein Pionier bei der Verwendung von „Coleys Toxinen“, einer Kombination aus hitzegetöteten Bakterien und lebenden Bakterien, zur Behandlung seiner Patienten. Coleys Arbeit wurde leider für fast 50 Jahre unterbrochen, als er gezwungen war, seine Arbeit einzustellen. Derzeit werden mehrere Bakterienarten zur Krebsbekämpfung gezüchtet.
Schlüsselelemente bei der Definition der Antitumoraktivität einer Bakterienart in vivo sind ihre genetische Zusammensetzung, ihr Infektionsverhalten und ihr Tumormikroumfeld. Seit den späten 1970er Jahren ist Bacillus Calmette-Guerin (BCG) die einzige bakterielle Behandlung für oberflächlichen, nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs (NMIBC), die von der FDA zugelassen wurde. Mycobacterium bovis wurde Anfang des 20. Jahrhunderts am Pasteur-Institut abgeschwächt und als BCG-Stamm erworben. Normalerweise werden lebende Bakterien wiederholt in die Blase des Patienten injiziert. Obwohl die Reaktionsvorhersagefaktoren von BCG unbekannt sind, wird es als Goldstandard der Therapie für Hochrisiko-NMIBC empfohlen und ist nach wie vor die erfolgreichste intravesikale Behandlung für diese Erkrankung.
Zahlreiche Eigenschaften von Bakterien könnten bei der Behandlung von Krebs hilfreich sein. Die biochemischen Wechselwirkungen zwischen den Bakterien und der Mikroumgebung des menschlichen Tumors führen zu den direkten und immunvermittelten Antikrebseffekten. Wichtige Eigenschaften der Bakterien, darunter ihre Motilität, Tumorchemotaxis, Invasivität, zytotoxische Fähigkeit und Zusammensetzung/Häufigkeit pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMP), unterscheiden sich zwischen den Stämmen und können Einfluss darauf haben, wie sie die Antitumorreaktion auslösen.
Dank der jüngsten Fortschritte in der Krebstherapie, wie z. B. der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie, haben zahlreiche Krebsarten heute bessere Heilungschancen. Die Toxizität für normales Gewebe und Zellen, Probleme bei der Behandlung von tiefem Tumorgewebe und die Möglichkeit einer Arzneimittelresistenz bei Tumorzellen sind weiterhin Hindernisse bei der Entwicklung neuer Behandlungstechniken. Die Verwendung lebender, gegen Tumore gerichteter Bakterien bietet eine neuartige therapeutische Möglichkeit, diese Schwierigkeiten zu überwinden. Gegen Tumore gerichtete Mikroorganismen sind bei der Unterdrückung von Krebs anpassungsfähiger als die meisten Behandlungsmethoden.
Bakterien sammeln und vermehren sich bevorzugt in Tumoren, wo sie Immunreaktionen gegen Krebs auslösen können. Bakterien können weiter trainiert werden, um Krebsmedikamente basierend auf klinischen Anforderungen zu erzeugen und zu verteilen, und zwar durch einfache Gentechnik oder fortgeschrittene synthetische Biotechnik. Um klinische Ergebnisse zu verbessern, können therapeutische Strategien unter Verwendung lebender, tumorbekämpfender Bakterien entweder allein oder in Kombination mit bestehenden Krebsbehandlungen eingesetzt werden. In tierischen Tumormodellen können lebende, tumorbekämpfende Bakterien gezielt Tumore oder tumorbedingte Lymphknoten besiedeln, das Tumorwachstum unterdrücken und die Überlebenszeit nach einer systemischen Infektion verlängern. Beispielsweise weist der bekannteste abgeschwächte Stamm von Salmonella Typhimurium, VNP20009, ein Tumor-Leber-Besiedlungsverhältnis von über 1000:1 auf und zeigt in Mausmodellen starke hemmende Wirkungen auf Tumorwachstum und Metastasierung. Er wurde im Vergleich zum Wildtypstamm mehr als 10.000 Mal abgeschwächt. Tumorbekämpfende Bakterien können die Wirkung von Chemotherapiemedikamenten maximieren, während sie gleichzeitig den systemischen Schaden für den Patienten minimieren und Penetrationsbarrieren überwinden. Zytokine, zytotoxische Medikamente, Immunmodulatoren, Prodrug-konvertierende Enzyme und kurze interferierende RNAs sind Beispiele für mögliche Wirkstoffe für die gezielte Krebsverabreichung (siRNAs). Darüber hinaus ist es denkbar, die Ansammlung von Wirkstoffen gegen Krebs an Tumorstellen zu begrenzen und den Zeitpunkt der Wirkstoffverabreichung durch Kontrolle der bakteriellen Genexpression zu steuern.
Mechanismen, mit denen Mikroorganismen Krebserkrankungen aufspüren und hemmen
Abb. 1: Mechanismen, mit denen Mikroorganismen Tumore angreifen
- Tumorziel und Proliferation
Der Hauptvorteil der bakterienbasierten Krebstherapie ist ihre Fähigkeit, Tumore gezielt durch spezielle Mechanismen anzugreifen. Derzeit geht man davon aus, dass Bakterien sowohl passive als auch aktive Wege nutzen, um aus dem Blutkreislauf in Tumorgewebe einzudringen. Bakterien können sich zunächst passiv in der gestörten Tumorvaskulatur verfangen, bevor sie aufgrund einer Entzündung, die durch einen plötzlichen Anstieg des Tumornekrosefaktor-Spiegels (TNF) in den Tumorarterien verursacht wird, in den Tumor strömen. Tatsächlich können Bakterien sowohl aktive als auch passive Prozesse nutzen, um Tumore gezielt anzugreifen; sie sind weder stammabhängig noch schließen sie sich gegenseitig aus. Das Immunsystem des Wirts spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumor-Zielstrategie von Listeria spp.
Listeria-Zellen infizieren myeloide Suppressorzellen (MDSCs), die anschließend Bakterien zu TMEs sowie zu Antigen-präsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen (DCs) oder Makrophagen transportieren können. Listeria-Zellen in MDSCs werden durch diesen speziellen Mechanismus vor der Immunbeseitigung geschützt, während Listeria-Zellen in gesundem Gewebemilieu schnell beseitigt werden. Die Motilität ist eine entscheidende Eigenschaft, die es Keimen ermöglicht, tiefer in Tumorgewebe einzudringen. Bakterien sind hoch entwickelte lebende Organismen, die Energie aus ihrer Umgebung beziehen können, im Gegensatz zu der passiven Streuung und eingeschränkten Penetration, die Chemotherapeutika innewohnt. Daher ist ihre Transportkapazität entropisch unbegrenzt. Lebende Bakterien können sich stark vermehren, nachdem sie Tumore erfolgreich angegriffen und durchdrungen haben. In einer Studie mit tumortragenden Tieren wurde ein Verhältnis von Tumor zu normalen Organbakterien von über 10.000:120 festgestellt. Typhimurium-Zellen erreichten 3 Tage nach der intravenösen Verabreichung mehr als 1 1010 KBE/g Tumorgewebe. Diese Bakterien waren auch nach 10 Tagen noch zählbar.
- Tumorunterdrückung
Eine Reihe verschiedener Methoden induziert eine Tumorregression, die durch bakterielles Überwuchern verursacht wird. Bei TMEs zeigen mehrere Bakterienstämme verschiedene Strategien zur Tumorunterdrückung. Salmonella spp. produzieren Toxine oder entziehen Tumorzellen Nährstoffe, um Apoptose und/oder Autophagie auszulösen, was zum sofortigen Tod der Tumorzellen führt. Darüber hinaus kann eine Salmonelleninfektion dazu führen, dass das universelle Protein Connexin 43 (Cx43) in Tumorzellen hochreguliert wird, was die Entwicklung von Gap Junctions zwischen Tumorzellen und dendritischen Zellen (DCs) fördert. Listeria spp. können Tumorzellen aufgrund ihrer inhärenten pathogenen Fähigkeiten direkt zerstören, zu denen die Aktivierung der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat-Oxidase und die Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels gehören, was zu großen Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt.
Es wurde gezeigt, dass Listeria spp. einen doppelten Wirkmechanismus haben; sie können Tumorzellen direkt infiltrieren oder Tumore indirekt schädigen, indem sie das Immunsystem von MDSCs unterdrücken. Gleichzeitig wird in einer Subpopulation von Listeria-tragenden MDSCs durch eine erhöhte IL-12-Produktion ein immunstimulierender Phänotyp induziert, der dann verstärkte T- und NK-Zellreaktionen unterstützt, die dann auf Listeria-infizierte Tumorzellen abzielen. Beide Untersuchungen zeigten, dass CD8+ T-Lymphozyten Tumorzellen sowohl bei primären als auch bei metastasierten Krebserkrankungen wirksam eliminieren können. Abschließend wird angenommen, dass eine bakterielle Infektion am stärksten zur Tumorregression beiträgt, indem sie eine komplexe Immunzellpopulation in TMEs und ihre intrinsischen Antikrebseffekte aktiviert. Es ist offensichtlich, dass Bakterien wahrscheinlich eine ausgeprägte Immuntherapietechnik bieten, die durch anspruchsvolle genetische Manipulation von Bakterienstämmen verstärkt werden kann, obwohl der grundlegende Mechanismus unterschiedlich ist.
- Gentechnisch veränderte Bakterien
Es ist auch wichtig, Bakterien so zu verändern, dass ihre Pathogenität gegenüber dem Immunsystem des Wirts reduziert wird. Bestimmte Virulenzfaktoren können die inhärente Antikrebsaktivität einiger Bakterien verursachen; das sollte hervorgehoben werden. Um ihre Antikrebswirkung aufrechtzuerhalten, muss eine Abschwächung vorgenommen werden. So wurden beispielsweise bei menschlichen Infektionen wichtige Virulenzgene gelöscht, um tödliche Stämme in harmlose Varianten umzuwandeln. Die Gene msbB und purI wurden gelöscht, um den abgeschwächten S. Typhimurium-Stamm VNP20009 zu erzeugen, der ausführlich an tumortragenden Mäusen erforscht wurde und eine potenzielle Tumor-Zielspezifität und tumorunterdrückende Eigenschaften aufweist. Die Häufigkeit von septischem Schock wird durch die Löschung von msbB in der Gattung Salmonella deutlich verringert. Diese Löschung verringert auch die Induktion von TNF durch LPS deutlich.
Eine weitere Strategie zur Steigerung der tumorspezifischen Proliferation mit Abschwächung der Virulenz beinhaltet die Einführung bestimmter nährstoffabhängiger Mutationen in Bakterien. Der für Leucin und Arginin auxotrophe Salmonellenstamm A1-R besiedelt bevorzugt Tumore, hat krebshemmende Eigenschaften und macht Tumore anfälliger für Chemotherapie. Der dal/dat-Locus wurde inaktiviert, um einen L. monocytogenes-Stamm zu erzeugen, der für die in Zellwänden vorkommende Aminosäure D-Alanin auxotrop ist. Dieser mutierte Stamm konnte zytotoxische T-Lymphozyten aktivieren und war stark abgeschwächt.
- Verbesserte Tumor-Zielerfassung
Die zur Verbesserung der bakteriellen Tumorzielerfassung verwendeten Techniken können die Wirksamkeit und Sicherheit der Krebsbekämpfung verbessern. Um diese Ergebnisse zu erzielen, wurde der ppGpp-defiziente Stamm SHJ2037 genetisch verändert, um tumorspezifische Liganden auf der Zelloberfläche zu exprimieren. Um die Produktion des äußeren Membranproteins A auf der Bakterienoberfläche zu fördern, wurde ein Arg-Gly-Asp-Peptid, das an v3-Integrin bindet, daran fusioniert. In MDA-MB-231-Brustkrebszellen und MDA-MB-435-Melanom-Xenograften, die v3-Integrin überexprimieren, zeigte der resultierende Stamm eine verbesserte Tumorselektivität und eine deutlich höhere Wirksamkeit gegen Krebs. Darüber hinaus wurden tumorassoziierte Antigene wie das lymphomasoziierte Antigen CD20 und das karzinoembryonale Antigen von Bakterien angegriffen. Diese Stämme verringerten die unspezifische Bakterienansammlung in Leber und Milz und zeigten starke Wirkungen gegen Krebs.
Durch die Steigerung der Injektionskapazität der Bakterien ohne Verringerung ihrer intrinsischen Eigenschaften zeigten probiotische Stämme eine bessere Tumorselektivität. Symbioflor-2-probiotische E. coli-Zellen wurden umgehend aus Leber und Milz eliminiert und blieben nur im Tumor bestehen, was eine effektive Tumorbekämpfung zeigt. Mäuse, die mit einem probiotischen Salmonellenstamm infiziert waren, tolerierten eine hohe Bakterienlast, ohne pathologische Symptome zu zeigen. Aufgrund der geringen therapeutischen Wirksamkeit des Stammes – trotz seiner hervorragenden Sicherheit in vivo – sind jedoch Verbesserungen des Nutzlastabgabesystems erforderlich.
- Arzneimittelexpression
Da die meisten von Bakterien, die Tumore angreifen, gelieferten Wirkstoffe sowohl für normale als auch für bösartige Zellen gefährlich sind, ist eine genaue Kontrolle ihrer Produktion der konstitutiven Expression vorzuziehen. Die Expression von Wirkstoffen kann präzise ausgelöst werden, um therapeutische Wirkungen zu optimieren und gleichzeitig die systemische Toxizität zu verringern. Theoretisch kann man durch die Einführung einer bestimmten Promotorsequenz vor einem Gen, das ein Medikament kodiert, die Transkriptionskontrolle über externe Eingaben übertragen und ein programmierbares Genexpressionssystem erstellen. Ein solches System ermöglicht die Kontrolle über Ort und Zeit der Arzneimittelsynthese in vivo. Die Methoden, die zum Auslösen dieser Art von Genen verwendet werden, fallen häufig in eine der folgenden drei Kategorien: intern, selbst (Quorum Sensing-QS) oder extern.
TMEs unterscheiden sich von normalem Gewebe dadurch, dass sie einzigartige Eigenschaften wie Nekrose, Säure und Hypoxie aufweisen, die Bakterien erkennen und ausnutzen können, um die Tumorspezifität zu erhöhen. Beispielsweise löst ein Rückgang von Fumarat und Nitrat in der hypoxischen Umgebung von Tumorgewebe die Aktivierung von Hypoxie-induzierbaren Promotoren wie HIP-1 und pepT aus. Das Verhältnis von Tumor zu normalem Gewebe in TMEs kann 10.000 übersteigen, was es möglich macht, QS als Schalter für die Expression bestimmter Gene zu verwenden. Ein Autoinduktor, das künstliche LuxI-Protein und das transkriptionelle Regulierungsprotein LuxR steuern ein praktisches QS-System. AHL, ein Produkt von LuxI, das von der Bakteriendichte abhängt, aktiviert LuxR und fördert die Transkription der Gene, auf die es abzielt. In bakterienkolonisierenden Tumoren wurden unter Verwendung von konzentrationsabhängigen AHL-QS-Systemen stark exprimierte heterologe Proteine produziert.
Abschluss
Das zweischneidige Schwert der Krebsbehandlung sind Bakterien. Es ist möglich, Bakterien als Krebsbehandlungsmittel einzusetzen, und solide Tumore können auf diesen Ansatz gut reagieren. Die negativen, irreversiblen Nebenwirkungen dieses Medikaments verhinderten jedoch seine weitverbreitete klinische Anwendung. Einige abgeschwächte Bakterienarten, die Krebs behandeln können, wurden kürzlich identifiziert und erforscht, um diese negativen Auswirkungen zu bekämpfen. Man geht davon aus, dass diese Bakterienarten bei der Verwendung in der Krebstherapie vernachlässigbare bis keine negativen Auswirkungen haben. Während das therapeutische Potenzial von Bakterien allein möglicherweise nicht vollständig ausgeschöpft wird, werden ihre Veränderungen als Antitumormittel, Antionkogene oder immunogene Antigene sowie ihre Kombination mit anderen therapeutischen Prozessen ihr Potenzial für die Krebstherapie erhöhen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die klinische Bedeutung der bakterienbasierten Krebstherapie zu untersuchen, da das Feld der Verwendung von Bakterien als Antikrebsmittel noch relativ jung ist. Den Schlussfolgerungen der Überprüfung zufolge muss diese Krebstherapie verbessert und weiter erforscht werden.
Data Bridge Market Research analysiert, dass der Markt für Krebstumorprofile im Prognosezeitraum voraussichtlich eine durchschnittliche jährliche Wachstumsrate (CAGR) von 12,75 % aufweisen wird. Dies deutet darauf hin, dass der Marktwert, der im Jahr 2021 9,35 Milliarden USD betrug, bis 2029 auf 24,44 Milliarden USD ansteigen wird. „Immunassays“ dominieren das Technologiesegment des Marktes für Krebstumorprofile aufgrund der zunehmenden Anwendung bei der Durchführung von Tumorprofilen im großen Maßstab, da sie helfen, das Vorhandensein und die Konzentration von Analyten in einer Probe zu messen.
Weitere Informationen zur Studie finden Sie unter: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-cancer-tumor-profiling-market
