العلاج الميكروبي للسرطان

السرطان هو مرض خطير ينتج عن تكاثر الخلايا بشكل متسارع دون رادع مما يؤدي إلى إزعاج الأعضاء وإتلافها. وقد تم الاعتراف بهذا المرض باعتباره أحد المشاكل الرئيسية التي تواجه الرعاية الصحية والطب. علاجات السرطان الأكثر شيوعًا هي العلاج الكيميائي والجراحة والعلاج الإشعاعي. طرق علاج السرطان المختلفة لها مجموعة متنوعة من الآثار الضارة. لقد ثبت أن أساليب العلاج التقليدية لها عدد من الآثار الجانبية السلبية، وانخفاض النوعية والحساسية، والنوافذ العلاجية الصغيرة، ومؤخرًا، تكوين خلايا ورم مقاومة لمثل هذه العلاجات. البكتيريا هي فئة من الكائنات الحية الدقيقة بدائية النواة التي تقدم وعدًا هائلاً لاستخدامها في علاج السرطان. في الوقت الحالي، يهتم العلماء باستخدام الميكروبات لعلاج السرطان.

تعتبر البكتيريا مرشحة واعدة للأدوية الحية الدقيقة لعلاج السرطان بسبب قدرتها العالية على التعديل الوراثي لجعلها غير مسببة للأمراض، وعوامل الضراوة الفريدة الخاصة بها (والتي يمكن استخدامها كأسلحة ضد الأورام)، وقدرتها على التكاثر في الأنسجة، و القدرة على السيطرة على سكانها عن طريق إعطاء المضادات الحيوية. ومع ذلك، فإن العقبات الرئيسية أمام استخدام الأساليب المعتمدة على البكتيريا لعلاج السرطان هي آثارها المحتملة على السمية الخلوية، وعدم القدرة على تحليل الخلايا الخبيثة بشكل كامل، وإمكانية حدوث تغييرات في الجينوم. حاليًا، يبحث الباحثون ويضعون خططًا جديدة لعلاج السرطان. ومع ذلك، لاختيار أفضل العلاجات البديلة واستخدامها في علاج السرطان، هناك حاجة إلى تحليل دقيق وتغييرات في هذه الأساليب.

ونتيجة لذلك، فقد تم في الآونة الأخيرة وضع طرائق علاجية مبتكرة مثل العلاج المناعي، والعلاج القائم على الخلايا الجذعية، والعلاج الهرموني، والعلاج المناعي القائم على الخلايا الجذعية موضع التنفيذ. العلاج الكيميائي، وهو طريقة مجربة وحقيقية لعلاج الأورام الخبيثة، يمكن أن يكون مفيدًا بالتزامن مع العلاجات المتعددة الوسائط الأخرى. ومع ذلك، في بعض المرضى، قد يؤدي أيضًا إلى تطور خلايا خبيثة وانتشارات مقاومة للأدوية المتعددة. ولذلك، هناك حاجة كبيرة لاستراتيجيات علاج السرطان الحديثة والعلاجات التي تكون أكثر فعالية ولها آثار جانبية أقل.

من المتوقع أن يشهد سوق العلاج المناعي للسرطان نموًا في السوق بمعدل 13.5٪ في الفترة المتوقعة من 2022 إلى 2029. يقدم تقرير أبحاث السوق Data Bridge عن سوق العلاج المناعي للسرطان تحليلاً ورؤى بشأن العوامل المختلفة المتوقع أن تكون سائدة طوال الفترة المتوقعة. مع توفير تأثيراتها على نمو السوق. يؤدي ارتفاع معدل انتشار اضطرابات القلب على مستوى العالم إلى تصاعد نمو سوق العلاج المناعي للسرطان.

لمعرفة المزيد عن الدراسة، قم بزيارة: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-cancer-immunotherapy-market

المفهوم

من المعروف منذ قرن أن البكتيريا يمكنها علاج السرطان. تتمتع الأنواع البكتيرية اللاهوائية الإجبارية أو الاختيارية الحية أو الموهنة أو المعدلة وراثيًا بقدرة فطرية على استعمار الأورام وتكون قادرة على التكاثر في الأورام بخصوصية، مما يمنع تكوين الخلايا الخبيثة. لمئات السنين، تم ربط تراجع الورم التلقائي بالعدوى الميكروبية، مما أثار الاهتمام باستخدام البكتيريا كعلاج مضاد للسرطان. كان جراح ساركوما العظام الدكتور ويليام بي. كولي (1862–1936) رائدًا في استخدام "سموم كولي"، وهي مزيج من البكتيريا المقتولة بالحرارة والبكتيريا الحية، لعلاج مرضاه. ولسوء الحظ، توقف عمل كولي لمدة 50 عامًا تقريبًا عندما اضطر إلى التوقف. يتم حاليًا إنتاج العديد من الأنواع البكتيرية لمكافحة السرطان.

العناصر الأساسية في تحديد النشاط المضاد للورم للأنواع البكتيرية في الجسم الحي هي التركيب الجيني، والسلوك المعدي، والبيئة الدقيقة للورم. منذ أواخر السبعينيات، كان العلاج البكتيري الوحيد لسرطان المثانة السطحي غير الغازي للعضلات (NMIBC) الذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية هو Bacillus Calmette-Guerin (BCG). تم تخفيف المتفطرة البقرية واكتسبت باعتبارها سلالة BCG في معهد باستور في أوائل القرن العشرين. عادة، يتم حقن البكتيريا الحية بشكل متكرر في المثانة للمريض. على الرغم من أن عوامل التنبؤ باستجابة BCG غير معروفة، إلا أنه يُنصح به باعتباره المعيار الذهبي لعلاج NMIBC عالي الخطورة ولا يزال العلاج الأكثر نجاحًا داخل الوريد لهذه الحالة.

العديد من السمات التي تظهرها البكتيريا يمكن أن تكون مفيدة في علاج السرطان. التفاعلات البيوكيميائية بين البكتيريا والبيئة الدقيقة للورم البشري هي التي تؤدي إلى التأثيرات المضادة للسرطان المباشرة والمناعية. الخصائص الهامة للبكتيريا، بما في ذلك حركتها، والتسمم الكيميائي للورم، والغزو، والقدرة على السمية للخلايا، والأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMP) تكوين / وفرة، تختلف بين السلالات وقد يكون لها تأثير على كيفية تسببها في الاستجابة المضادة للورم.

تتمتع العديد من أنواع السرطان الآن بفرصة أفضل للشفاء بسبب التطورات الحديثة في علاجات السرطان مثل العلاج الموجه والعلاج المناعي. تعتبر سمية الأنسجة والخلايا الطبيعية، والمشاكل في علاج أنسجة الورم العميقة، واحتمال مقاومة الأدوية في الخلايا السرطانية، عقبات مستمرة أمام تطوير تقنيات علاجية جديدة. يوفر استخدام البكتيريا الحية التي تستهدف الورم خيارًا علاجيًا جديدًا يتغلب على هذه الصعوبات. تعد الكائنات الحية الدقيقة التي تستهدف الورم أكثر قدرة على التكيف في قمع السرطان من غالبية العلاجات.

تتجمع البكتيريا وتتكاثر بشكل تفضيلي داخل الأورام، حيث يمكن أن تؤدي إلى استجابات مناعية مضادة للسرطان. ويمكن تدريب البكتيريا بشكل أكبر على إنتاج وتوزيع الأدوية المضادة للسرطان بناءً على المتطلبات السريرية باستخدام الهندسة الوراثية المباشرة أو الهندسة الحيوية الاصطناعية المتقدمة. لتحسين النتائج السريرية، يمكن استخدام الاستراتيجيات العلاجية التي تستخدم البكتيريا الحية التي تستهدف الورم إما بمفردها أو بالاشتراك مع العلاجات المضادة للسرطان الموجودة. في نماذج الأورام الحيوانية، يمكن للبكتيريا الحية التي تستهدف الورم أن تستعمر الأورام أو الغدد الليمفاوية التي يحركها الورم على وجه التحديد، وقمع نمو الورم، وزيادة وقت البقاء على قيد الحياة بعد العدوى الجهازية. على سبيل المثال، السلالة الموهنة الأكثر شهرة من السالمونيلا تيفيموريوم، VNP20009، لديها ورم: نسبة استعمار الكبد أكبر من 1000:1 وتُظهر تأثيرات مثبطة قوية على نمو الورم والانبثاث في نماذج الفئران. لقد تم تخفيفه أكثر من 10000 مرة مقارنة بالسلالة البرية. يمكن للبكتيريا التي تستهدف الورم أن تزيد من تأثيرات أدوية العلاج الكيميائي مع تقليل الضرر الجهازي للمريض والتغلب على حواجز الاختراق. تعد السيتوكينات، والأدوية السامة للخلايا، ومعدلات المناعة، والإنزيمات المحولة للأدوية الأولية، والحمض النووي الريبوزي قصير التداخل أمثلة على الحمولات المحتملة لتوصيل السرطان المستهدف (siRNAs). ومن المتصور كذلك تقييد تراكم الحمولات المضادة للسرطان في مواقع الورم وإدارة توقيت توصيل الدواء عن طريق التحكم في التعبير الجيني البكتيري.

الآليات التي تستخدمها الكائنات الحية الدقيقة لمطاردة السرطان وتثبيطه

الشكل 1: الآليات التي تستخدمها الكائنات الحية الدقيقة لاستهداف الأورام

• هدف الورم وانتشاره

تتمثل الفائدة الأساسية لعلاج السرطان المعتمد على البكتيريا في قدرته على استهداف الأورام بشكل خاص من خلال آليات متخصصة. في الوقت الحالي، يُعتقد أن البكتيريا تستخدم مسارات سلبية وإيجابية لدخول أنسجة الورم من الدورة الدموية. قد تحبس البكتيريا نفسها بشكل سلبي في الأوعية الدموية للورم المضطربة قبل أن تتدفق إلى الورم بسبب الالتهاب الناجم عن الارتفاع المفاجئ في مستويات عامل نخر الورم (TNF) في شرايين الورم. في الواقع، يمكن للبكتيريا استخدام العمليتين الإيجابية والسلبية لاستهداف الأورام بدقة؛ فهي لا تعتمد على السلالة ولا تستبعد بعضها البعض. يلعب الجهاز المناعي المضيف دورًا رئيسيًا في استراتيجية استهداف الورم Listeria spp.

تصيب خلايا الليستريا مباشرة الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs)، والتي يمكنها بعد ذلك نقل البكتيريا إلى TMEs، بالإضافة إلى الخلايا التي تقدم المستضد مثل الخلايا الجذعية (DC) أو الخلايا البلعمية. يتم حماية خلايا الليستيريا في الخلايا الجذعية متعددة الخلايا من التصفية المناعية بواسطة هذه الآلية المحددة، في حين تتم إزالة خلايا الليستيريا الموجودة في بيئات الأنسجة السليمة بسرعة. تعد الحركة خاصية حاسمة تسمح للجراثيم بالدخول إلى أنسجة الورم بشكل أعمق. البكتيريا هي كائنات حية متطورة يمكنها الحصول على الطاقة من البيئة المحيطة بها، على عكس التشتت السلبي والاختراق المحدود المتأصل في أدوية العلاج الكيميائي. ونتيجة لذلك، فإن قدرتها على النقل لا حدود لها من الناحية الانتروبية. يمكن للبكتيريا الحية أن تتكاثر بقوة بعد استهداف الأورام واختراقها بنجاح. الورم: شوهدت نسبة بكتيرية طبيعية للأعضاء تزيد عن 10000:120 في دراسة أجريت على الحيوانات الحاملة للورم. وصلت خلايا Typhimurium إلى أكثر من 11010 CFU / g من أنسجة الورم بعد 3 أيام من تناولها عن طريق الوريد. وكانت هذه البكتيريا لا تزال قابلة للعد بعد 10 أيام.

• قمع الورم

هناك عدد من الطرق المختلفة التي تؤدي إلى تراجع الورم الناجم عن فرط نمو البكتيريا. في TMEs، تظهر العديد من السلالات البكتيرية استراتيجيات مختلفة لقمع الورم. السالمونيلا النيابة. إنتاج السموم أو تجويع الخلايا السرطانية من العناصر الغذائية لتسبب موت الخلايا المبرمج و/أو الالتهام الذاتي، مما يؤدي إلى الموت الفوري للخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤدي عدوى السالمونيلا إلى تنظيم البروتين العالمي Connexin 43 (Cx43) في الخلايا السرطانية، مما يشجع على تطوير الوصلات الفجوية بين الخلايا السرطانية والخلايا الجذعية (DC). الليستيريا النيابة. يمكن أن يدمر الخلايا السرطانية مباشرة بسبب قدراتها المسببة للأمراض الكامنة، والتي تشمل تنشيط أوكسيديز نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد الفوسفات ورفع مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، مما يؤدي إلى كميات كبيرة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS).

الليستيريا النيابة. لقد ثبت أن لديها آلية عمل مزدوجة؛ يمكنهم التسلل مباشرة إلى الخلايا السرطانية أو إتلاف الأورام بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط أجهزة المناعة في الخلايا MDSC. يتم تحفيز النمط الظاهري المحفز للمناعة في وقت واحد في مجموعة سكانية فرعية من MDSCs الحاملة للليستيريا عن طريق زيادة إنتاج IL-12، والذي يدعم بعد ذلك استجابات الخلايا التائية والقاتلة القاتلة المحسنة، والتي تستهدف بعد ذلك الخلايا السرطانية المصابة بالليستيريا. أظهر كلا التحقيقين أن الخلايا الليمفاوية CD8 + T يمكنها القضاء بشكل فعال على الخلايا السرطانية في كل من السرطانات الأولية والنقيلية. في الختام، من المفترض أن العدوى البكتيرية تساهم بشكل كبير في تراجع الورم عن طريق تنشيط مجموعة الخلايا المناعية المعقدة في TMEs وتأثيراتها الجوهرية المضادة للسرطان. ومن الواضح أن البكتيريا من المحتمل أن تقدم تقنية علاج مناعي متميزة يمكن تضخيمها من خلال الهندسة الوراثية المتطورة للسلالات البكتيرية، على الرغم من اختلاف الآلية الأساسية.

• البكتيريا المهندسة

ومن الضروري أيضًا هندسة البكتيريا لتقليل قدرتها على الإمراض تجاه الجهاز المناعي المضيف. قد تسبب بعض عوامل الفوعة النشاط المضاد للسرطان المتأصل لبعض البكتيريا؛ ينبغي تسليط الضوء عليه. من أجل الحفاظ على عملها المضاد للسرطان، يجب إجراء التوهين. على سبيل المثال، تم حذف جينات فوعة كبيرة في حالات العدوى البشرية لتحويل السلالات القاتلة إلى متغيرات غير ضارة. تم حذف جينات msbB وpurI لإنشاء سلالة S. Typhimurium الموهنة VNP20009، والتي تم بحثها على نطاق واسع في الفئران الحاملة للورم وتُظهر خصوصية محتملة لاستهداف الورم وخصائص تثبيط الورم. انخفض معدل حدوث الصدمة الإنتانية بشكل ملحوظ عن طريق حذف msbB في جنس السالمونيلا. يؤدي هذا الحذف أيضًا إلى تقليل تحريض TNF بواسطة LPS بشكل كبير.

تتضمن الإستراتيجية الأخرى لتعزيز تكاثر الورم المحدد مع تخفيف الفوعة إدخال طفرات معينة تعتمد على المغذيات في البكتيريا. إن المادة المساعدة لليوسين والأرجينين A1-R من سلالة السالمونيلا تستعمر الأورام بشكل تفضيلي ولها خصائص مضادة للسرطان وتجعل الأورام أكثر عرضة للعلاج الكيميائي. تم تعطيل موضع dal/dat لتكوين سلالة L. monocytogenes التي تكون مغذية للحمض الأميني D-alanine الموجود في جدران الخلايا. يمكن لهذه السلالة المتحولة أن تنشط الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا وتم تخفيفها بشدة.

• تعزيز استهداف الورم

يمكن للتقنيات الهندسية المستخدمة لتعزيز استهداف الأورام البكتيرية أن تحسن فعالية مكافحة السرطان وسلامتها. تم تعديل السلالة التي تعاني من نقص ppGpp SHJ2037 وراثيًا للتعبير عن الروابط الخاصة بالورم على سطح الخلية لتحقيق هذه النتائج. لغرض تعزيز إنتاج بروتين الغشاء الخارجي A على السطح البكتيري، تم دمج الببتيد Arg-Gly-Asp الذي يرتبط بـ v3 integrin به. في خلايا سرطان الثدي MDA-MB-231 وخلايا سرطان الجلد MDA-MB-435 التي تزيد من التعبير عن v3 integrin، أظهرت السلالة الناتجة انتقائية محسنة للورم وفعالية أعلى بشكل ملحوظ في مكافحة السرطان. بالإضافة إلى ذلك، تم استهداف المستضدات المرتبطة بالورم مثل المستضد المرتبط بسرطان الغدد الليمفاوية CD20 والمستضد السرطاني المضغي بواسطة البكتيريا. خفضت هذه السلالات تراكم البكتيريا غير المحددة في الكبد والطحال وأظهرت تأثيرات قوية مضادة للسرطان.

ومن خلال تعزيز قدرة البكتيريا على الحقن دون التقليل من صفاتها الجوهرية، أظهرت سلالات البروبيوتيك انتقائية أفضل للأورام. وتمت إزالة خلايا الإشريكية القولونية بروبيوتيك Symbioflor-2 على الفور من الكبد والطحال، واستمرت في الورم فقط، مما يدل على استهداف فعال للورم. تحملت الفئران المصابة بسلالة السالمونيلا بروبيوتيك حمولة بكتيرية عالية دون ظهور أي أعراض مرضية، ولكن بسبب الفعالية العلاجية الضعيفة للسلالة - على الرغم من سلامتها الممتازة في الجسم الحي - يلزم إجراء تحسينات في نظام توصيل الحمولة.

• التعبير المخدرات

وبما أن غالبية الحمولات التي توفرها البكتيريا التي تستهدف الأورام تشكل خطرا على كل من الخلايا الطبيعية والخبيثة، فإن التحكم الدقيق في إنتاجها يفضل التعبير التأسيسي. يمكن تحفيز تعبير الحمولة بدقة لتحسين التأثيرات العلاجية مع تقليل السمية الجهازية. من الناحية النظرية، من خلال إدخال تسلسل محفز معين في بداية الجين الذي يشفر الدواء، يمكن للمرء منح التحكم النسخي عبر مدخلات خارجية وإنشاء نظام تعبير جيني قابل للبرمجة. يتيح نظام مثل هذا التحكم في مكان ووقت تصنيع الدواء في الجسم الحي. غالبًا ما تندرج الطرق المستخدمة لتحفيز هذا النوع من الجينات ضمن إحدى الفئات الثلاث التالية: داخلية أو ذاتية (استشعار النصاب QS) أو خارجية.

تختلف TMEs عن الأنسجة الطبيعية من حيث أن لها خصائص فريدة بما في ذلك النخر والحموضة ونقص الأكسجة التي قد تكتشفها البكتيريا وتستفيد منها لزيادة خصوصية الورم. على سبيل المثال، يؤدي انخفاض الفومارات والنترات في بيئة نقص التأكسج داخل أنسجة الورم إلى تنشيط المروجين المحفزين لنقص الأكسجة مثل تلك الخاصة بـ HIP-1 وpepT. قد تتجاوز نسبة الأنسجة الورمية إلى الطبيعية في TMEs 10000، مما يجعل من الممكن استخدام QS كمفتاح للتعبير عن جينات معينة. يتحكم المحفز التلقائي، وبروتين Luxi الاصطناعي، والبروتين التنظيمي النسخي LuxR في نظام QS عملي واحد. AHL، أحد منتجات LuxI الذي يعتمد على الكثافة البكتيرية، ينشط LuxR ويشجع نسخ الجينات التي يستهدفها. تم إنتاج بروتينات غير متجانسة عالية التعبير في أورام مستعمرة البكتيريا باستخدام أنظمة QS المعتمدة على تركيز AHL.

خاتمة

إن سلاح علاج السرطان ذو حدين هو البكتيريا. من الممكن استخدام البكتيريا كعلاج للسرطان، وقد تستجيب الأورام الصلبة بشكل جيد لهذا النهج. ومع ذلك، فإن الآثار الجانبية السلبية وغير القابلة للإصلاح لهذا الدواء حالت دون استخدامه سريريًا على نطاق واسع. وقد تم مؤخرًا التعرف على بعض الأنواع الضعيفة من البكتيريا التي يمكنها علاج السرطان واستكشافها في محاولة لمكافحة هذه الآثار السلبية. ويعتقد أن هذه الأنواع البكتيرية ليس لها أي آثار سلبية تذكر عند استخدامها في علاج السرطان. في حين أن الإمكانات العلاجية للبكتيريا وحدها قد لا تتحقق بالكامل، فإن تعديلاتها كعوامل مضادة للورم، أو مضادة للجينات السرطانية، أو مستضدات مناعية، بالإضافة إلى دمجها مع العمليات العلاجية الأخرى، ستزيد من قدرتها على علاج السرطان. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لدراسة الأهمية السريرية لعلاج السرطان المعتمد على البكتيريا لأن مجال استخدام البكتيريا كعامل مضاد للسرطان لا يزال صغيرًا نسبيًا. وفقا لاستنتاجات المراجعة، يجب تحسين علاج السرطان هذا واستكشافه بشكل أكبر.

تحلل أبحاث سوق Data Bridge أنه من المتوقع أن يشهد سوق ملفات تعريف الأورام السرطانية معدل نمو سنوي مركب قدره 12.75٪ خلال الفترة المتوقعة. ويشير هذا إلى أن القيمة السوقية، التي بلغت 9.35 مليار دولار أمريكي في عام 2021، سترتفع إلى 24.44 مليار دولار أمريكي بحلول عام 2029. وتهيمن "المقايسات المناعية" على قطاع التكنولوجيا في سوق تحديد ملامح الأورام السرطانية بسبب التطبيق المتزايد في تحديد ملامح الأورام على نطاق واسع. لأنها تساعد في قياس وجود وتركيز التحاليل في العينة.

لمعرفة المزيد عن الدراسة، قم بزيارة: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-cancer-tumor-profiling-market