導入
片頭痛は衰弱性疾患で、世界的に障害の原因の第 2 位を占めています。米国で最近行われた疫学調査では、19.2% の人が片頭痛を自覚しており、15.8% が 3 か月間で少なくとも月に 1 日は頭痛があると報告しています。片頭痛の基準を満たした 18,353 人の回答者のうち、男性よりも女性に偏って偏頭痛が見られました。月に少なくとも 1 日は片頭痛があると報告した 15,133 人 (女性 n = 11,049、男性 n = 4084) のうち、片頭痛の女性と男性の比率は 3:1 でした。全体として、アメリカ人女性の 18% と男性の 6% が片頭痛を経験しています。
片頭痛の急性治療に薬物療法を使用する人は 90% 以上と推定されています。しかし、片頭痛の薬物療法を使用する人の約 36% が治療を中止しており、治療効果の欠如が治療中断の上位の理由の 1 つとなっています。片頭痛の急性治療にはさまざまな投与経路がありますが、経口錠剤が患者に最も一般的に処方されています。しかし、経口投与の場合、経口薬はまず胃を通過して消化管 (GI) の小腸に入ってから吸収されるため、バイオアベイラビリティ、つまり薬が全身循環に到達する速度と範囲が課題となります。バイオアベイラビリティは腸管吸収の変動の影響を受けやすく、さらに、十分に吸収された薬であっても肝臓での初回通過代謝率が高く、薬理学的に不活性になる場合があります。さらに、個人間の腸管運動と代謝の差、および個人内であっても状況によって差があると、バイオアベイラビリティに影響する可能性があります。
経口薬は、吸収が遅れて片頭痛の症状が悪化する可能性があるため、胃不全麻痺のある片頭痛患者には理想的ではない可能性があります。片頭痛は吐き気を伴うことが多いため、経口治療をためらう可能性があり、嘔吐すると摂取した薬が嘔吐物で失われ、再投与するかどうかが不確かになる可能性があります。
片頭痛と鼻の障害は併存疾患となる場合があり、これは潜在的に病態生理学的関係を示唆している。鼻炎は片頭痛の併存疾患であり、疫学的研究では鼻炎と片頭痛の関係があることが示されている。2008年のアンケート調査では、片頭痛発作の頻度は鼻炎患者で有意に増加し、鼻炎は頭痛障害の増加と関連していることが示された。別の研究では、片頭痛は鼻炎患者で大幅に多く発生し、片頭痛発作を経験する確率は鼻炎患者で14.3倍高いことが示された。さらに、片頭痛発作中に、鼻づまりや鼻漏などの片側頭蓋自律神経症状が発生する可能性がある。2006年の研究では、UASのある片頭痛患者はUASのない片頭痛患者と比較して、片頭痛の持続時間が長く、頭痛の重症度が高く、異痛症や羞明の頻度が高いことが明らかになった。嗅覚誘発は片頭痛患者によく見られ、2016 年の調査では片頭痛患者の 90% に発生しています。匂いが誘発する片頭痛発作を経験した患者のうち、95% が嗅覚恐怖症を報告しています。さらに、嗅覚恐怖症と匂い誘発性頭痛を経験した患者は、嗅覚の鋭敏さが低下したと報告しています。このような証拠は鼻と片頭痛のつながりを裏付けるものであり、そのため鼻治療はこれまで考えられていたよりも論理的に理にかなっている可能性があります。
鼻腔投与は、25 年以上にわたって効果的な代替投与経路として期待されてきました。しかし、鼻腔投与用に処方された多くの効果的な片頭痛薬にもかかわらず、片頭痛発作のあるすべての患者に対して一貫した、または説得力のある有効性データが得られず、そのほとんどは商業的に成功していません。このレビューでは、承認された鼻腔投与療法の欠点と、片頭痛の急性治療薬の従来の鼻腔投与に関連する問題を克服するための現在の試みについて説明します。鼻は複雑な器官であり、鼻の適切な解剖学的領域に有効な薬剤を投与する必要性は過小評価されている可能性があります。
鼻スプレーは、片頭痛の急性治療に有用かつ便利な投薬方法となっています。従来の経口薬に比べて、特に迅速な緩和に関していくつかの利点があります。片頭痛は、重度でしばしば衰弱させる頭痛を特徴とする神経疾患で、吐き気、嘔吐、光過敏症（光恐怖症）、音過敏症（音恐怖症）などの追加症状を伴うことがあります。効果的な片頭痛治療の鍵は、症状を緩和し、頭痛の進行を防ぐための早期介入です。
片頭痛用の鼻スプレー
片頭痛治療用の点鼻薬は、鼻孔から投与するように設計された薬剤製剤です。主に、経口薬を使用した場合に痛みの緩和の発現が遅れる可能性がある消化器系や肝臓を迂回して、鼻粘膜を通して血流に直接薬剤を送達するために使用されます。点鼻薬は、有効薬剤の吸収が速いため、片頭痛治療に好まれています。鼻腔の内側を覆う粘膜には血液が豊富に供給されているため、薬剤が素早く吸収され、体全体に行き渡ります。この迅速な作用発現は、タイムリーな緩和が不可欠な片頭痛発作時に特に有益です。
トリプタンは、片頭痛の治療によく使用される薬剤の一種です。トリプタン点鼻薬には、スマトリプタンやゾルミトリプタンなどの有効成分が含まれています。トリプタン点鼻薬は、脳内の血管を収縮させて痛みの経路を遮断することで、片頭痛の症状を効果的に緩和します。
DHE 鼻スプレー: ジヒドロエルゴタミン (DHE) は、片頭痛治療用の鼻スプレーとして入手できる別の薬です。DHE 鼻スプレーは、血管を収縮させて脳の炎症を軽減し、片頭痛の症状を緩和します。
急性片頭痛治療における経口薬に対する鼻スプレーの利点
鼻スプレーは、片頭痛発作中に経口薬を飲み込んだり吐き出したりすることが困難な人にとって、代替投与経路となります。一部の経口薬に比べてより早く痛みを和らげることができるため、特に発症が早く、痛みがひどい片頭痛に有効です。鼻スプレーは、片頭痛中によく見られる吐き気や嘔吐などの胃腸の副作用のリスクを軽減する可能性があります。
その他の利点としては、自宅での投与、非侵襲性、簡単な自己投与、消化管での薬剤の分解と初回通過代謝（注射と同様）の回避などがあり、針を使用せずにバイオアベイラビリティを高め、全身の副作用を軽減することができます。
点鼻薬の適切な使用は、その効果にとって非常に重要です。患者は、特定の薬剤に付属の説明書に注意深く従う必要があります。これには通常、スプレーのノズルを一方の鼻孔に挿入し、スプレーを作動させ、もう一方の鼻孔を閉じたまま薬剤を吸入することが含まれます。もう一方の鼻孔でもこの手順を繰り返す必要がある場合があります。
片頭痛の鼻スプレーの主な利点の 1 つは、その効果の速さです。トリプタン系鼻スプレーを 1 回スプレーすると、経口薬の場合は約 30 分かかるのに対し、わずか 15 分で痛みが和らぎます。注射は数分以内に効果が現れますが、鼻スプレーは投与が簡単で、侵襲性も低くなります。
点鼻薬の仕組み
片頭痛用の鼻スプレーは、経口薬よりも早く症状を緩和することができます。実際、2013 年の研究レビューでは、鼻スプレーは急性片頭痛発作の症状を 15 分ほどで緩和し始める可能性があることが示されています。一般的に、鼻腔内に投与される薬は経口薬よりも迅速かつ効果的に吸収されます。
鼻腔には血管が多数あります。これにより、薬がより直接的に血流に入ります。薬が血流に直接吸収されると、初回通過代謝中に消化器系や肝臓で分解されることがなくなります。つまり、より多くの薬がすぐに利用でき、片頭痛の症状を緩和できるのです。
以下は、片頭痛の鼻スプレーに使用される薬剤の一般的なメカニズムです。
トリプタンは、中度から重度の片頭痛の第一選択治療薬の 1 つです。NSAID やアセトアミノフェンで急性片頭痛の症状が緩和しない場合、医師はトリプタンを勧めることがあります。これらの薬は、セロトニンに特異的な脳受容体の特定のサブタイプに結合します。セロトニンは神経伝達物質であり、そのレベルは片頭痛において重要です。
トリプタンがこれらの受容体に結合すると、脳内の血管が引き締まります（血管収縮）。これにより、痛みの信号伝達と炎症が軽減されます。
作用機序
片頭痛におけるトリプタンの作用機序は 3 つあると言われています。
血管のメカニズム: 痛みを伴って拡張した頭蓋内外動脈の血管収縮は、血管平滑筋に直接影響を及ぼします。
三叉神経血管メカニズム: 脳幹および上部脊髄の三叉神経内の痛覚神経伝達の阻害。
中心メカニズム: 頭蓋内血管と硬膜を支配する三叉神経による血管作動性神経ペプチドの阻害。
トリプタンは、セロトニン受容体 5-HT1B および 5-HT1D に選択的に結合することで、抗片頭痛剤として作用します。血管の 5-HT1B 受容体に結合するトリプタンにより、片頭痛発作中に痛みを伴う拡張を起こす頭蓋動脈の血管収縮が起こります。トリプタンが神経性および中枢性の 5-HT1D 受容体に結合すると、三叉神経の活性化を抑制し、脳への痛み信号の伝達をブロックすることで、血管作動性神経ペプチドの放出を防止します。
一般的に、トリプタンがエルゴタミンに代わって急性片頭痛発作の主な治療薬の 1 つとなっています。他の薬で症状が効果的に緩和されない場合、医師はエルゴタミンを処方することがあります。エルゴタミンは脳内のセロトニン受容体にも結合します。これにより血管が収縮し、痛みの信号が弱まります。ただし、トリプタンよりも特異性が低く、副作用が大きくなる可能性があります。
NSAID はシクロオキシゲナーゼ (COX) 1 および 2 と呼ばれる酵素を阻害し、プロスタグランジンの生成を阻害します。プロスタグランジンは、痛みや炎症に重要な役割を果たす化学物質です。
ケトロラクは鼻スプレーとして使用できる非ステロイド性抗炎症薬の一種で、激しい痛みを引き起こす片頭痛の治療に処方されます。
1 吸収経路
経鼻投与と経口投与の比較研究
研究では、一部のトリプタンの鼻腔投与は経口トリプタン錠よりも効果発現が早く、より高い効能があることが示唆されています。COMPASS 試験は、無作為化、実薬対照、ダブルダミー、クロスオーバー、多重発作試験で、低用量スマトリプタン (22 mg、AVP-825 (ONZETRA Xsail)) を含む呼吸駆動鼻腔投与と経口投与 (100 mg) スマトリプタンの効果、忍容性、安全性を比較しました。結果では、投与後最初の 30 分間で、ONZETRA プラス プラセボ錠剤 (ONZETRA) は、100 mg 経口スマトリプタンとプラセボ鼻腔製剤 (経口スマトリプタン) の併用と比較して、片頭痛の疼痛強度を有意に軽減しました。
早期の鎮痛効果は、呼吸で作動する装置を介して吸収性の高い上鼻腔に送達されたスマトリプタン粉末が速やかに全身に吸収されることを反映しているのではないかと推測されました。ONZETRA の 2 時間後における鎮痛効果と鎮痛解除率、および 2 時間から 48 時間にわたる鎮痛解除の持続時間は、経口スマトリプタンと同等でした。
承認された鼻用製品の概要
現在、片頭痛の急性治療にはいくつかの鼻用製品が承認されています。鼻用粉末製剤も存在しますが、鼻用薬市場では現在、液体製剤が主流です。
イミトレックス（グラクソ・スミスクライン）は、1997 年に米国で点鼻薬として承認されました。この薬は、標準的な点鼻薬でセロトニン受容体作動薬であるスマトリプタンを投与し、前兆の有無にかかわらず片頭痛の急性治療に適応します。成人の推奨用量は 5、10、または 20 mg で、5 mg と 20 mg は 1 回のスプレーで、10 mg は 2 回のスプレーで投与されます。
IMITREX の 100 µL スプレーには、一塩基性リン酸カリウム (NF)、無水二塩基性リン酸ナトリウム (USP)、硫酸 (NF)、水酸化ナトリウム (NF)、および精製水 (USP) を含む水性緩衝液に 5 mg または 20 mg のスマトリプタンが含まれています。溶液の pH は約 5.5 で、浸透圧は 5 mg および 20 mg の用量で 372 または 742 mOsmol です。
MIGRANAL（Bausch Health Companies Inc.）は1997年に米国で承認され、前兆の有無にかかわらず片頭痛の急性治療に適応するジヒドロエルゴタミン（DHE）メシル酸塩の点鼻スプレーです。DHEメシル酸塩を下鼻腔に投与する従来の鼻腔送達システムを採用しています。DHEメシル酸塩に加えて、各投与量には無水カフェイン、無水デキストロース、二酸化炭素、精製水が含まれており、溶液中のpHは約4.4～5.4です。
MIGRANAL は、セロトニン、ドーパミン、アドレナリン受容体に結合して作用します。推奨される投与量は、各鼻孔に 0.5 mg/mL を 1 回噴霧し、その後 15 分後に各鼻孔にさらに 1 回噴霧して、合計 2 mg の MIGRANAL を 4 回の噴霧で投与することです。
ゾミグ（アムニール・ファーマシューティカルズ）は、2003年に米国で承認されました。これは、前兆の有無にかかわらず片頭痛の急性治療に適応されるゾルミトリプタン含有点鼻薬であり、ゾルミトリプタンを鼻咽頭および下鼻腔に送達することが実証されています。これはセロトニン受容体作動薬であり、推奨開始用量は2.5 mgですが、2.5 mgで頭痛が軽減されない場合は5 mgを使用できます。各100 µL用量は、無水クエン酸、リン酸二ナトリウム十二水和物USP、および精製水USPを含む水性緩衝液で供給され、さらにpH 5.0に緩衝化された2.5または5 mgのゾルミトリプタンが含まれています。この溶液は高張性で、その浸透圧は、2.5 mgおよび5 mg用量でそれぞれ360～420および420～470 mOsmolです。
ONZETRA Xsail (Currax Pharmaceuticals LLC) は、2016 年に米国で承認されました。これは、使い捨ての単回使用ノーズピースに含まれたスマトリプタン点鼻薬で、マウスピースと穿刺機構を含む再利用可能な投与装置本体に取り付けられた透明なヒプロメロースカプセルに 11 mg のスマトリプタン基剤が含まれています。ノーズピースを片方の鼻孔に挿入した状態で、マウスピースから息を吹き込むことで鼻孔に投与されます。推奨投与量は、11 mg のノーズピース 1 つ分を各鼻孔に投与することで達成され、合計 22 mg になります。
TOSYMRA（Upsher-Smith Laboratories）は、2019年に米国で承認された、スマトリプタンと浸透促進賦形剤（0.2％1-オン-ドデシル-β-d-マルトピラノシド（DDM、Intraveil®））を含む点鼻薬で、前兆の有無にかかわらず片頭痛の急性治療に適応があります。鼻腔内での薬剤沈着部位は文献に明示的に記載されていません。しかし、浸透促進賦形剤であるDDMを含めることで、鼻腔内に投与された薬剤の吸収と生物学的利用能を高めることができます。スマトリプタンとDDMに加えて、100µLの各用量は、クエン酸一水和物、リン酸カリウム一塩基、塩化ナトリウム、無水リン酸水素ナトリウムを含む水性緩衝液で供給されます。 pH は約 5.0～6.0、浸透圧は 270～330 mOsmol です。
開発中の製品
使い捨ての経鼻投与装置 (STS101) から投与される経鼻 DHE 粉末は、現在、Satsuma Pharmaceuticals (米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ) によって開発中です。STS101 の第 1 相ランダム化非盲検安全性、忍容性、およびバイオアベイラビリティ比較試験では、全身吸収が速く、10 分以内に有効な DHE 血漿濃度 (>1000 pg/mL) に達することが実証されました。
STS101 の薬物動態は MIGRANAL の 2.3 倍の値を示しましたが、承認されている MIGRANAL 2 mg 用量の 300% にあたる 6 mg 用量が使用されました。第 3 相、多施設、単回投与、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間有効性試験である EMERGE 試験のトップライン データの結果は、数値的な差は STS101 に有利であったものの、投与後 2 時間での痛みと最も厄介な症状の消失 (光恐怖症、音恐怖症、または吐き気のうち) という共通主要評価項目に関して、プラセボと比較して用量強度 (4 mg と 6 mg) の間に統計的に有意な差は示されなかったことを示しています。
Impel NeuroPharma（米国ワシントン州シアトル）は現在、精密嗅覚送達（POD）デバイス（INP104）を使用して液体DHEメシル酸塩を上鼻腔に送達することを目的とした新しい薬剤とデバイスの複合製品を開発中です（2020年11月に新薬申請（NDA）を提出）。POD技術は、従来の点鼻薬に見られる経鼻投与の低いバイオアベイラビリティと変動性に対処するために開発されました。INP104の上鼻腔への薬剤送達は、嗅覚領域の豊富な血管分布を利用し、鼻からの薬剤の滴下や鼻咽頭へのクリアランスによる薬剤損失を回避し、全身利用性を高めます。
データブリッジマーケットリサーチは、世界の点鼻薬市場は予測期間中に6.7%のCAGRで成長し、2030年までに380億2,675万米ドルに達すると予測しています。2023年には、点鼻薬への投資増加により北米が世界の点鼻薬市場を独占し、市場の成長を後押しすると予想されています。米国は、主要企業の強力な存在により、北米の点鼻薬市場を独占しています。
この研究の詳細については、以下をご覧ください。 https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-nasal-spray-market
Data Bridge Market Research の分析によると、経鼻薬物送達技術市場は 2021 年に 642 億米ドルと評価され、さらに 2029 年までに 1,103.1 億米ドルに達すると推定され、2022 年から 2029 年の予測期間中に 7% の CAGR で成長する見込みです。Data Bridge Market Research チームがまとめた市場レポートには、詳細な専門家の分析、患者の疫学、パイプライン分析、価格分析、規制の枠組みが含まれています。
この研究の詳細については、以下をご覧ください。 https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-nasal-drug-delivery-technology-market
R最近の動向
ファイザーのZAVZPRET™（ザベゲパント）片頭痛鼻スプレーがFDAの承認を取得
2023年3月、 ファイザー社は、米国食品医薬品局（FDA）が、成人の前兆の有無にかかわらず片頭痛の急性治療を目的とした、初めてかつ唯一のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬点鼻薬であるZAVZPRET™（ザベゲパント）を承認したと発表した。
重要な第 3 相試験では、ZAVZPRET は、投与後 2 時間での痛みの軽減と最も厄介な症状の軽減という主要評価項目において、プラセボよりも統計的に優れていました。この重要な試験では、事前に指定された副次評価項目において、プラセボと比較して 15 分という早い段階で痛みが軽減されることも実証されました。
FDA による ZAVZPRET の承認は、痛みからの解放を必要とし、経口薬以外の選択肢を希望する片頭痛患者にとって大きな進歩となります。ZAVZPRET は、片頭痛患者が痛みから解放され、日常生活に戻れるよう、新たな治療オプションを提供するというファイザーの取り組みを強調するものです。
ZAVZPRET は臨床試験で良好な忍容性を示しました。ZAVZPRET で治療した患者の少なくとも 2% に報告され、プラセボよりも高い頻度で認められた最も一般的な副作用は、味覚障害 (味覚異常および味覚喪失を含む)、吐き気、鼻の不快感、および嘔吐でした。ZAVZPRET は、ザベゲパントまたはその成分に対する過敏症の病歴がある患者には禁忌です。
Data Bridge Market Researchは、2021年に23億8,000万米ドルであった片頭痛治療市場は、2029年までに46億7,000万米ドルに急増し、2022年から2029年の予測期間中に8.80％のCAGRを達成すると分析しています。市場価値、成長率、市場セグメント、地理的範囲、市場プレーヤー、市場シナリオなどの市場洞察に加えて、Data Bridge Market Researchチームがまとめた市場レポートには、詳細な専門家分析、患者の疫学、パイプライン分析、価格分析、規制枠組みも含まれています。
この研究の詳細については、以下をご覧ください。 https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-migraine-treatment-market
課題
鼻スプレーは、急性片頭痛の治療に使用される薬剤投与方法です。効果の発現が早く、使いやすいなどの利点がありますが、患者と医療従事者の両方が考慮しなければならない課題も伴います。
患者のニーズに応える経鼻投与
2017 年の調査では、患者の 95% が片頭痛の治療に使用される急性期薬で少なくとも 1 つの満たされていないニーズを抱えていることが明らかになりました。多くの患者 (74.1%) が、不十分な治療反応に関連する満たされていないニーズを報告しました。具体的には、2 時間で痛みが十分に和らぐこと (48.1%) と、最初の緩和から 24 時間以内に頭痛が再発すること (38%) が、治療に関連する満たされていないニーズの 2 つでした。患者 (89.5%) はまた、急速な発現の欠如 (65.3%) や頭痛関連の障害 (55.6%) など、発作に関連する満たされていないニーズを報告しました。患者が最も関心を持つ薬の特性を評価した最近の調査では、理想的な急性期薬は、即効性 (15～30 分) と長時間持続性 (12～24 時間) があり、完全またはほぼ完全な痛みの緩和をもたらし、片頭痛のどの時点でも服用でき、副作用がほとんどまたはまったくないことが明らかになりました。患者はまた、スピードと有効性の向上と引き換えに、軽微な副作用を受け入れる用意があると報告しました。これらの結果は、多くの片頭痛患者に対する現在の治療法が最適ではなく、治療に対する不満の原因となっている可能性があることを示唆しています。
経口薬は効果的であることが多いですが、片頭痛発作で悪化する可能性のある胃内容うっ滞と、それに続く小腸からの吸収速度のために、作用発現が遅くなることがあり、吐き気や嘔吐のある患者では、この遅延がさらに悪化する可能性があります。このような症状は、非常に厄介な場合でさえ、患者が経口薬を服用するのを躊躇する可能性があり、経口薬を服用した後に嘔吐が起こると、繰り返し服用するかどうかについて不安になることがあります。経鼻投与による薬剤投与は、経口投与の限界の一部を克服し、吸収が速く、作用発現が速くなる可能性があります。
経鼻投与は、迅速かつ一貫した痛みからの解放という共通の目標を達成するための魅力的な手段となり得ます。一部のトリプタンでは、早期鎮痛および鎮痛の速度は経口投与よりも経鼻投与の方が優れており、経鼻投与では投与後わずか 15 分で痛みが軽減されます。さらに、経鼻投与では経口投与と比較して頭痛関連の障害および片頭痛関連症状が少なくなる可能性があります。経鼻投与では、頭痛反応が一貫しており、痛みが持続的に軽減されます。最後に、経鼻投与では、患者が使いやすいポータブル デバイスからいつどこで治療を受けるかを決定する権限が与えられ、病気をコントロールできるようになります。
経鼻薬剤投与の利点
結論と将来
要約すると、鼻スプレーは吸収が早く、片頭痛の症状を適時に緩和できるため、片頭痛の急性治療に有用な選択肢として浮上しました。特に片頭痛発作中に経口摂取が困難な人にとって、鼻スプレーは従来の経口薬に代わる効果的な選択肢となります。
鼻腔投与は、確立された薬剤投与経路です。しかし、片頭痛の急性治療用のほとんどの鼻腔スプレーは、鼻汁または鼻咽頭への迅速な除去と粘膜繊毛クリアランスにより吸収が制限される下鼻腔を対象としています。上鼻腔投与は、忍容性が高く、迅速かつ効率的な薬剤吸収を提供し、下鼻腔投与と比較して生物学的利用能が向上しているため、迅速かつ永続的な片頭痛緩和が保証されます。血管が豊富で吸収性の高い上鼻腔への薬剤投与は、片頭痛治療に最適な経路である可能性があります。上鼻腔を対象とする製品はほとんどありませんが、この技術は、使いやすいポータブルデバイスによる鼻腔薬剤投与の可能性を広げます。
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